A plausibly causal functional lupus-associated risk variant in the STAT1-STAT4 locus.

Título traducido de la contribución: Una variante de riesgo funcional asociada al lupus plausiblemente causal en el locus STAT1-STAT4.

Zubin Patel, Xiaoming Lu, Juan-Manuel Anaya, Zubin H Patel, Daniel Miller, Carmy R. Forney, Joshua Lee, Arthur Lynch, Connor Schroeder, Lois Parks, Albert F. Magnusen, Xiaoting Chen, Mario Pujato, Avery Maddox, Erin Zoller, Bahram Namjou, Hermine Brunner, Michael Henrickson, Jennifer Huggins, Adrienne H. WilliamsJulie T. Ziegler, Mary E. Comeau, Miranda C. Marion, Stuart B. Glenn, Adam Adler, Nan Shen, Swapan K. Nath, Anne M. Stevens, Barry I. Freedman, Bernardo Pons-Estel, Betty P. Tsao, Chaim O. Jacob, Diane L. Kamen, Elizabeth E. Brown, Gary S. Gilkeson, Graciela S. Alarcón, Javier Martin, John D. Reveille, Judith A. James, Kathy L. Moser Sivils, Lindsey A. Criswell, Luis M. Vilá, Michelle Petri, R. Hal Scofield, Robert P. Kimberly, Jeffrey C. Edberg, Rosalind Ramsey-Goldman, So-Young Bang, Hye Soon Lee, Sang Cheol Bae, Susan A. Boackle, Deborah Cunninghame Graham, Timothy J. Vyse, Joan T. Merrill, Joan T. Merrill, Timothy B. Niewold, Hannah C Ainsworth, Earl D Silverman, Michael H. Weisman, Daniel J. Wallace, Prithvi Raj, Joel M. Guthridge, Patrick M. Gaffney, Jennifer A. Kelly, Marta E. Alarcón-Riquelme, Edward K. Wakeland, Kenneth M. Kaufman, Matthew T. Weirauch, John B. Harley, Leah C. Kottyan

Resultado de la investigación: Contribución a publicación especializada Artículo

3 Citas (Scopus)

Resumen

El lupus eritematoso sistémico (LES o lupus) (OMIM: 152700) es una enfermedad autoinmune crónica con inflamación debilitante que afecta a múltiples sistemas orgánicos. El locus STAT1-STAT4 es uno de los primeros loci genéticos asociados con el riesgo de lupus y el más altamente replicado. Se realizó un estudio de mapeo fino para identificar variantes causales plausibles dentro del locus STAT1-STAT4 asociadas con un mayor riesgo de lupus. Mediante el uso de enfoques complementarios frecuentistas y bayesianos en cohortes trans-ancestrales de descubrimiento y replicación, encontramos una variante cuya asociación con el riesgo de lupus es apoyada a través de ancestros tanto en las cohortes de descubrimiento como de replicación: rs11889341. En las líneas celulares B de pacientes con lupus y controles sanos, el alelo de riesgo de lupus de rs11889341 se asoció con una mayor expresión de STAT1. Demostramos que el factor de transcripción HMGA1, un miembro de la familia de factores de transcripción HMG con un dominio de unión al ADN de gancho AT, ha enriquecido la unión al alelo de riesgo en comparación con el alelo sin riesgo de rs11889341. Identificamos un elemento represivo dependiente del genotipo en el ADN dentro del intrón de STAT4 que rodea a rs11889341. Consistente con el análisis de expresión del locus de rasgo cuantitativo (eQTL), el alelo de riesgo de lupus de rs11889341 disminuyó la actividad de este represor putativo. En conjunto, presentamos un mecanismo molecular plausible para aumentar el riesgo de lupus en el locus STAT1-STAT4 en el que el alelo de riesgo de rs11889341, la variante causal más probable, conduce a una elevada expresión de STAT1 en las células B debido a la disminución de la actividad represora mediada por una mayor unión de HMGA1.
Idioma originalInglés
Páginas2392
Número de páginas2404
Volumen27
N.º13
Publicación especializadaHuman Molecular Genetics
DOI
EstadoPublicada - abr 18 2018

Citar esto

Patel, Z., Lu, X., Anaya, J-M., Patel, Z. H., Miller, D., R. Forney, C., Lee, J., Lynch, A., Schroeder, C., Parks, L., Magnusen, A. F., Chen, X., Pujato, M., Maddox, A., Zoller, E., Namjou, B., Brunner, H., Henrickson, M., Huggins, J., ... Kottyan, L. C. (2018). A plausibly causal functional lupus-associated risk variant in the STAT1-STAT4 locus. Human Molecular Genetics, 27(13), 2392. https://doi.org/10.1093/hmg/ddy140