The long and winding road: From mouse linkage studies to a novel human therapeutic pathway in type 1 diabetes: From mouse linkage studies to a novel human therapeutic pathway in type 1 diabetes

La autoinmunidad implica una pérdida de tolerancia inmunitaria a las autoproteínas debida a una combinación de susceptibilidad genética y provocación ambiental, que genera linfocitos T y B autorreactivos. La susceptibilidad genética afecta a la autoreactividad de los linfocitos a nivel de la tolerancia central (por ejemplo, selección negativa defectuosa o incompleta de las células T autorreactivas mediada por el CMH) y la tolerancia periférica (por ejemplo, fallo de los mecanismos de control de las células T autorreactivas circulantes). La supresión mediada por las células T reguladoras (Treg) es esencial para controlar las células T autorreactivas periféricas. Comprender el control genético del desarrollo y la función de las Treg y la interacción de éstas con las células T efectoras y otras células inmunitarias es, por tanto, un objetivo clave de la investigación sobre la autoinmunidad. En este artículo revisaremos el control inmunogenético de la tolerancia en uno de los modelos clásicos de autoinmunidad, el modelo de diabetes tipo 1 (T1D) autoinmune en ratones con diabetes no obesos (NOD). Repasaremos la larga (y aún en evolución) elucidación de cómo un gen de susceptibilidad, el Cd137, (identificado originalmente mediante estudios de ligamiento) afecta tanto a la respuesta inmunitaria como a su regulación de una forma muy compleja. Tanto el CD137 (presente tanto en forma de membrana como soluble) como el ligando del CD137 (CD137L) señalan a diversas células inmunitarias (señalización bidireccional). El resultado global de estos efectos multitudinarios (tolerancia o autoinmunidad) depende del equilibrio entre las señales reguladoras (mediadas predominantemente por el CD137 soluble a través de la vía del CD137L) y las señales efectoras (mediadas tanto por el CD137 unido a la membrana como por el CD137L). Este equilibrio inmunitario/homeostasis puede verse afectado de forma decisiva por factores genéticos (alelos de susceptibilidad frente a alelos resistentes) y ambientales (estimulación de la producción de CD137 soluble). El descubrimiento del efecto inmunitario homeostático del CD137 soluble en el sistema CD137-CD137L lo convierte en un candidato prometedor para la inmunoterapia destinada a restablecer la tolerancia en las enfermedades autoinmunitarias.