Repositioning Lopinavir, an HIV Protease Inhibitor, as a Promising Antifungal Drug: Lessons Learned from Candida albicans - In Silico, In Vitro and In Vivo Approaches.

La estrategia de reutilización se aplicó en este documento para evaluar los efectos de lopinavir, un aspártico
inhibidor de la proteasa utilizado actualmente en el tratamiento de personas infectadas por el VIH, sobre el patógeno fúngico humano oportunista Candida albicans, ampliamente extendido a nivel mundial, mediante el uso de enfoques in silico, in vitro e in vivo para descifrar sus objetivos en las células fúngicas y sus mecanismos de acción antifúngicos. Las proteasas aspárticas secretadas (Saps) son obviamente el objetivo principal de lopinavir. Para confirmar esta hipótesis, los ensayos de acoplamiento molecular revelaron que lopinavir se unía al sitio catalítico Sap2 de C. albicans e inhibía la actividad hidrolítica de Sap de una manera típicamente dependiente de la dosis. La inhibición de Saps culminó en la incapacidad de las levaduras C. albicans para asimilar la fuente única de nitrógeno (albúmina) disponible en el medio de cultivo, culminando con la inhibición del crecimiento fúngico (IC50 = 39,8 M). La acción antifúngica del lopinavir fue corroborada por distintos análisis microscópicos, que evidenciaron cambios drásticos e irreversibles en la morfología que justificaron la muerte del hongo. Además, nuestros resultados revelaron que lopinavir fue capaz de (i) detener la transformación de levaduras en hifas, (ii) perturbar la síntesis de lípidos neutros, incluido el ergosterol, (iii) modular las moléculas ubicadas en la superficie, como Saps y manosa. -, glicoconjugados que contienen ácido siálico y N-acetilglucosamina, (iv) disminuyen la secreción de enzimas hidrolíticas, como Saps y esterasa, (v) influyen negativamente en la formación de biopelículas en la superficie del poliestireno, (vi) bloquean la adhesión in vitro a células epiteliales, (vii) contienen la infección in vivo en ratones tanto inmunocompetentes como inmunodeprimidos y (viii) reducen la producción de savia por levaduras recuperadas de riñones de animales infectados. En conclusión, los resultados expuestos resaltan que lopinavir puede usarse como un fármaco de reutilización prometedor contra la infección por C. albicans, así como también puede usarse como compuesto principal para el desarrollo de nuevos fármacos antimicóticos.