Mutant GNLY is linked to Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis

El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son reacciones adversas cutáneas severas raras a los medicamentos. La granulisina (GNLY) desempeña un papel clave en la apoptosis de los queratinocitos durante la fisiopatología SSJ / NET. Para determinar si las mutaciones que codifican GNLY podrían estar relacionadas con las alteraciones funcionales de la proteína, contribuyendo a la patogénesis SJS / NET, realizamos una secuenciación directa de la región de codificación de GNLY en un grupo de 19 pacientes colombianos con SSJ/NET. Se implementó un examen genético del GNLY en un grupo de 249 individuos sanos. Identificamos la variante de secuencia heterocigótica c.11G> A en un caso de NET, que crea un codón de terminación prematura (PTC) (p.Trp4Ter). Mostramos que se sintetiza una proteína mutante, posiblemente debido a un mecanismo de lectura de PTC. Los ensayos funcionales demostraron que la proteína mutante se encontraba anormalmente en el compartimento nuclear, lo que podría conducir a un efecto tóxico. Nuestros resultados argumentan a favor de las variantes de secuencia no sinónimas de GNLY que contribuyen a la fisiopatología SSJ / NET, lo que constituye un biomarcador molecular prometedor y clínicamente útil.