DHH pathogenic variants involved in 46,XY disorders of sex development differentially impact protein self-cleavage and structural conformation

En humanos, variantes patogénicas en el gen DHH subyacen a casos de disgenesia gonadal 46,XY. La DHH forma parte de la familia de proteínas Hedgehog, que requieren un procesamiento extenso, incluida la autodivisión del precursor para una señalización eficiente. En nuestro trabajo, hemos evaluado el efecto de varias variantes patogénicas humanas de la DHH implicadas en la disgenesia gonadal completa o parcial recesiva, sobre el procesamiento y la localización subcelular de la proteína. Encontramos que un subgrupo de variantes era incapaz de realizar autodivisión, lo que se correlacionaba aunque no perfectamente con una localización subcelular alterada de las proteínas resultantes. En el caso de las variantes con capacidad de procesamiento, utilizamos herramientas de modelización estructural y simulaciones de dinámica molecular (MD) para predecir el impacto potencial de las variantes en la conformación de la proteína y/o en la interacción con sus socios. Nuestro estudio contribuye a una mejor comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la disfunción del DHH que conduce a los trastornos 46,XY del desarrollo sexual.