Structure-function analysis and therapeutic efficacy of antibodies to fungal melanin for melanoma radioimmunotherapy

El melanoma metastásico sigue siendo difícil de tratar a pesar de las recientes aprobaciones de varios medicamentos nuevos. Recientemente informamos resultados alentadores del ensayo clínico de fase I de radiomarcados con 188Re murine monoclonal IgM 6D2 a la melanina en pacientes con melanoma en estadio III/IV. Posteriormente generamos una nueva IgG murina 8C3 a melanina. Los IgG son más susceptibles a la humanización y a las cGMP (buenas prácticas de fabricación actuales) que los IgM, por lo que realizamos un análisis estructural comparativo de las IgM 6D2 e IgG 8C3 fijadoras de melanina. La eficacia terapéutica de la 8C3 reetiquetada con 213Bi y 188R y su comparación con la inmunoterapia antiCTLA4 se realizó en el modelo de melanoma murino B16-F10. Las estructuras primarias de estos anticuerpos revelaron una homología significativa, con los CDRs conteniendo un alto porcentaje de aminoácidos cargados positivamente. El modelo 8C3 tiene una superficie de unión cargada negativamente y un número significativo de residuos aromáticos en su dominio H3, lo que sugiere que las interacciones hidrofóbicas contribuyen a la interacción anticuerpo-melanina. La IgG 8C3 radiomarcada mostró una eficacia terapéutica significativa en el melanoma murino, seguridad para los tejidos sanos que contienen melanina y una comparación favorable con el anticuerpo antiCTLA4. Hemos demostrado que la unión de anticuerpos a la melanina depende tanto de las interacciones de carga como de las hidrofóbicas, mientras que los datos in vivo apoyan el desarrollo adicional de la IgG 8C3 como reactivo de radioinmunoterapia para el melanoma metastásico.