Análisis farmacogenético para la estimación de la seguridad y eficacia en la respuesta a clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo atendidos en MEDERI.

Proyecto: Proyecto de Investigación

Detalles del proyecto

Descripción

El clopidogrel es un fármaco de acción anti plaquetaria que inhibe la formación de coágulos en pacientes afectados por enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular. De manera precisa, actúa inhibiendo irreversiblemente el P2Y, un quimiorreceptor de la adenosina difosfato (ADP) (1). Se ha descrito que múltiples factores modifican las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del medicamento, lo que impacta en la respuesta clínica del fármaco(2). Se ha identificado una gran variabilidad interindividual en el desenlace terapéutico entre los pacientes con el mismo esquema de manejo farmacológico, lo que conduce fundamentalmente a una disminución del efecto antitrombótico deseado(3) . Parte de la variabilidad de la respuesta es debida al genotipo del paciente, quien puede ser portador de variantes en los genes relacionados con el metabolismo del Clopidogrel. Desde esta perspectiva, la implicación de CYP2C19 es de relevancia ya que es la enzima responsable de la biotransformación del fármaco a su metabolito activo. Algunas variantes en el gen CYP2C19 generan alelos de pérdida o ganancia de función que afectan el efecto anti plaquetario de Clopidogrel (4) . Las variantes CYP2C19*2 y *3 se ha asociado con una alta reactividad plaquetaria y eventos cardiovasculares adversos (5, 6), mientras que el alelo CYP2C19*17 incrementa la actividad enzimática relacionada a una inhibición plaquetaria aumentada relacionada con mayor riesgo de sangrado (7). La frecuencia de alelos de susceptibilidad a generar reacciones no deseadas en el tratamiento anti plaquetario es diferente según el origen étnico de la población de estudio. De esta manera, los alelos con pérdida de función se presentan en cerca del 30% de la población asiática y en el 15% de caucásicos y africanos. En cuanto a los alelos de ganancia de función se estima que su frecuencia es de 3 a 21% (5, 8). La Agencia de Medicina Europea (EMEA) reportó que cerca del 86% de los pacientes tratados con clopidogrel presentó al menos una reacción adversa y el 40.4% correspondió a un evento adverso serio. La incidencia de muerte como resultado de las RAM fue cerca del 4.1% (EMEA 2004). La alta incidencia de RAM y la mortalidad asociada al uso de clopidogrel, sugiere la necesidad de estudiar potenciales factores genéticos y no genéticos predictivos de efectos terapéuticos no deseados. Algunos estudios previos han abordado el análisis de la implicación de CYP2C19 en la respuesta terapéutica. Sin embargo se han evaluado pocas variantes, por lo que en la actualidad no se conoce con precisión la implicación de la variabilidad de la totalidad de la región codificante y promotora del gen CYP2C19 en la potencial eficacia y seguridad en el tratamiento con clopidogrel. La brecha de conocimiento en la población colombiana hace fundamental abordar la búsqueda de potenciales marcadores moleculares desde una óptica farmacogenética, es decir, a partir del estudio de las variantes genéticas que se relacionen con diferencias individuales a la respuesta a los medicamentos. Desde esta perspectiva, la secuenciación de la región y codificante del gen de mayor impacto en el metabolismo del fármaco (CYP2C19) permitirá la definición de la asociación de alelos comunes, alelos raros, combinatorias de alelos entre la región promotora y codificante (haplotipos) sobre la potencial respuesta a la terapia. La asociación de variantes genéticas con los factores no genéticos logrará establecer un algoritmo potencialmente aplicable a la población colombiana, conducente a la potencial aplicación en la identificación de pacientes en riesgo de desarrollar reacciones adversas o fallas terapéuticas.
Adicionalmente, planteamos como objetivo realizar validaciones mediante análisis funcionales In Vitro del impacto de algunas variantes genéticas identificadas en la región promotora y/o codificante del gen CYP2C19 . Este representa un aporte valioso ya que en la actualidad existe una brecha en la caracterización funcional de variantes genéticas de interés clínico en un gen que como CYP2C19 es responsable del metabolismo en fase I de un número importante de medicamentos, dentro de los cuales se incluye a clopidogrel.

Resultados clave

El desarrollo de este proyecto de investigación permitirá la formación de 1 estudiante de la residencia de Medicina Interna del programa de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud. Adicional en el proyecto trabaja de manera activa 3 estudiantes de pregrado de medicina de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud adscritos a la electiva de investigación en el CIGGUR y de 1 estudiante de pregrado de medicina de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud perteneciente al semillero de Investigación del CIGGUR.
EstadoActivo
Fecha de inicio / finalización efectiva1/13/207/13/21

Fuente principal de financiación

  • Interna