Efecto de la heterogeneidad tumoral en los tratamientos antitumorales basados en la expresión de la proteína NIS

La utilización de radioisótopos de yodo en medicina nuclear es una herramienta muy efectiva para el diagnóstico y tratamiento de patologías tiroideas, como el cáncer, basada en la actividad del co-transportador sodio/yodo (NIS), una glicoproteína localizada en la membrana basal de los tirocitos, que cataliza un transporte activo de yodo. La captura del yodo radiactivo (I131, I125) y de otros radioisótopos como el tecnecio (Tc99m) en las células tumorales se logra por el mismo mecanismo, permitiendo la visualización de los tumores por la emisión de partículas gamma provenientes del I125 o del Tc99m y la destrucción radioterapéutica de los mismos por la emisión de partículas β provenientes del I131.

Los desarrollos recientes en terapia génica han permitido la transferencia de NIS a otros tipos de células por medio de vectores virales, generando como perspectiva prometedora la utilización de estos tratamientos en tumores de origen extra-tiroideo. Este tipo de aproximaciones experimentales han mostrado ventajas adicionales a los tratamientos convencionales, como por ejemplo la reducción de la toxicidad extra-tumoral.

En la Unidad TIRO-MATOs (Facultad de Medicina, Universidad de Niza, Francia), se desarrolló una línea de células de carcinoma de colon (HT29) que expresan de forma estable el gen nis, (HT29-NIS). Estas células, introducidas en ratones inmuno-deficientes, forman tumores que pueden ser estudiados por técnicas de imagenología por Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón Simple (SPECT, por sus siglas en inglés). Entre los hallazgos más importantes, se evidenció una inesperada distribución heterogénea en la incorporación de yodo y la expresión de NIS en las células que forman el tumor, siendo mayor la captación en la parte externa del tumor (zonas oxigenadas con presencia principalmente de células proliferantes), mientras que dicha captación y la expresión de NIS disminuyen notoriamente al interior del mismo (zonas hipóxicas que podrían contener principalmente células quiescentes). A estas células quiescentes se les atribuye la radioresistencia a los tratamientos y las recaídas y metástasis sufridas por los pacientes no respondedores.

Estos resultados sugieren que la disminución en la captación de yodo y posiblemente de la expresión de NIS en el modelo in vivo, podría estar relacionada con las características heterogéneas del tumor, particularmente con la presencia de diferentes tipos celulares (células proliferantes y quiescentes), la distribución no uniforme del oxígeno (presencia de zonas hipóxicas) y cambios en la disponibilidad de nutrientes que alteran las vías metabólicas usadas por las células tumorales, que inciden en el pH extracelular y que modifican las características de sensibilidad a los tratamientos.

Los resultados obtenidos por el grupo francés hacen evidente la importancia de comprender cómo los factores microambientales del tumor afectan el metabolismo de las células cancerosas, particularmente asociados a la respuesta celular al estrés, y cómo estos cambios metabólicos inducen resistencia incluso a tratamientos tan novedosos como la radioterapia metabólica basada en terapia génica, y a la radioterapia convencional de fuente externa. Con el fin de responder a estos interrogantes, se estableció una alianza de cooperación en investigación básica aplicada entre la Unidad TIRO-MATOs, el Centro de Control de Cáncer Ltda., y el Grupo de Investigación en Bioquímica y Biotecnología (Bio-Bio) de la Universidad del Rosario. A partir de los resultados obtenidos en la Unidad TIRO-MATOs, se realizará un estudio in vitro que consistirá en imitar en cultivo las condiciones microambientales que se encuentran en los tumores in vivo y que determinan la heterogeneidad de los tumores, especialmente la variación en la concentración de oxígeno y los cambios en la proliferación celular. Se analizará el efecto de estas condiciones microambientales en el comportamiento metabólico celular (vía glucolítica y vías de respuesta celular a estrés) y la expresión de la proteína NIS. De igual forma, se estudiará cómo la expresión heteróloga de la proteína NIS y la heterogeneidad tumoral afectan la sensibilidad de las células a las radiaciones ionizantes. De esta forma, con este trabajo se espera aportar conocimiento sobre algunas vías metabólicas tumorales que pueden estar afectando la respuesta celular a los estresores utilizados en tratamientos contra el cáncer, con miras a identificar posibles blancos terapéuticos para aumentar la sensibilidad de los tumores a dichos tratamientos.