Creating and validating a warfarin pharmacogenetic dosing algorithm for Colombian patients

Carlos Alberto Calderon Ospina, Dora Janeth Fonseca Mendoza, Jubby Marcela Gálvez, Carlos Martin Restrepo Fernandez, Nora Constanza Contreras Bravo, Clara Alvarado, Nidia Peña, Daniela Duarte, Paul Laissue Hormaza, Ricardo A. Cifuentes

Research output: Contribution to journalArticle

Abstract

Purpose: Warfarin is an oral anticoagulant associated with adverse reaction to drugs due to wide inter- and intra-individual dosage variability. Warfarin dosage has been related to non-genetic and genetic factors. CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms affect warfarin metabolism and dosage. Due to the central role of populations’ ethnical and genetic origin on warfarin dosage variability, novel algorithms for Latin American subgroups are necessary to establish safe anticoagulation therapy. Patients and methods: We genotyped CYP2C9*2 (c.430C > T), CYP2C9*3 (c.1075A > C), CYP4F2 (c.1297G > A), and VKORC1 (-1639 G > A) polymorphisms in 152 Colombian patients who received warfarin. We evaluated the impact on the variability of patients’ warfarin dose requirements. Multiple linear regression analysis, using genetic and non-genetic variables, was used for creating an algorithm for optimal warfarin maintenance dose. Results: Median weekly prescribed warfarin dosage was significantly lower in patients having the VKORC1-1639 AA genotype and poor CYP2C9*2/*2,*2/*3 metabolizers than their wild-type counterparts. We found a 2.3-fold increase in mean dose for normal sensitivity patients (wild-type VKORC1/CYP2C9 genotypes) compared to the other groups (moderate and high sensitivity); 31.5% of the patients in our study group had warfarin sensitivity-related genotypes. The estimated regression equation accounted for 44.4% of overall variability in regard to warfarin maintenance dose. The algorithm was validated, giving 45.9% correlation (R2=0.459). Conclusion: Our results describe and validate the first algorithm for predicting warfarin maintenance in a Colombian mestizo population and have contributed toward the understanding of pharmacogenetics in a Latin American population subgroup. Keywords: genetic polymorphism, adverse drug reaction, gene frequency, anticoagulants
Original languageEnglish
Article number11
Pages (from-to)169-178
Number of pages10
JournalPharmacogenomics and Personalized Medicine
Volume2018
Issue number11
DOIs
StatePublished - Oct 15 2018

Cite this

@article{7098c96ac7374ecfab207856971ec320,
title = "Creating and validating a warfarin pharmacogenetic dosing algorithm for Colombian patients",
abstract = "Prop{\'o}sito: La warfarina es un anticoagulante oral asociado con una reacci{\'o}n adversa a los f{\'a}rmacos debido a la amplia variabilidad de dosis entre individuos y dentro de ellos. La dosis de warfarina se ha relacionado con factores no gen{\'e}ticos y gen{\'e}ticos. Los polimorfismos del gen CYP2C9 y VKORC1 afectan el metabolismo y la dosis de la warfarina. Debido al papel central del origen {\'e}tnico y gen{\'e}tico de las poblaciones en la variabilidad de la dosis de warfarina, se necesitan algoritmos novedosos para los subgrupos latinoamericanos a fin de establecer una terapia anticoagulante segura. Pacientes y m{\'e}todos: Genotipamos los polimorfismos CYP2C9*2 (c.430C > T), CYP2C9*3 (c.1075A > C), CYP4F2 (c.1297G > A) y VKORC1 (-1639 G > A) en 152 pacientes colombianos que recibieron warfarina. Se evalu{\'o} la repercusi{\'o}n sobre la variabilidad de los requisitos de dosis de warfarina de los pacientes. El an{\'a}lisis de regresi{\'o}n lineal m{\'u}ltiple, usando variables gen{\'e}ticas y no gen{\'e}ticas, se utiliz{\'o} para crear un algoritmo para una dosis {\'o}ptima de mantenimiento de la warfarina. Resultados: La dosis media de warfarina prescrita semanalmente fue significativamente menor en pacientes con genotipo VKORC1-1639 AA y metabolizadores CYP2C9*2/*2,*2/*3 deficientes que sus contrapartes de tipo salvaje. Se encontr{\'o} un aumento de 2,3 veces en la dosis media para los pacientes con sensibilidad normal (genotipos VKORC1/CYP2C9 de tipo salvaje) en comparaci{\'o}n con los otros grupos (sensibilidad moderada y alta); el 31,5{\%} de los pacientes de nuestro grupo de estudio ten{\'i}an genotipos relacionados con la sensibilidad a la warfarina. La ecuaci{\'o}n de regresi{\'o}n estimada represent{\'o} el 44.4{\%} de la variabilidad general con respecto a la dosis de mantenimiento de warfarina. El algoritmo fue validado, dando una correlaci{\'o}n del 45,9{\%} (R2=0,459). Conclusi{\'o}n: Nuestros resultados describen y validan el primer algoritmo para predecir el mantenimiento de la warfarina en una poblaci{\'o}n mestiza colombiana y han contribuido a la comprensi{\'o}n de la farmacogen{\'e}tica en un subgrupo de la poblaci{\'o}n latinoamericana. Palabras clave: polimorfismo gen{\'e}tico, reacci{\'o}n adversa a medicamentos, frecuencia g{\'e}nica, anticoagulantes. Traducci{\'o}n realizada con el traductor www.DeepL.com/Translator",
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doi = "10.2147/PGPM.S170515",
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journal = "Pharmacogenomics and Personalized Medicine",
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publisher = "Dove Medical Press Ltd.",
number = "11",

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Creating and validating a warfarin pharmacogenetic dosing algorithm for Colombian patients. / Calderon Ospina, Carlos Alberto; Fonseca Mendoza, Dora Janeth; Gálvez, Jubby Marcela; Restrepo Fernandez, Carlos Martin; Contreras Bravo, Nora Constanza; Alvarado, Clara; Peña, Nidia; Duarte, Daniela ; Laissue Hormaza, Paul; Cifuentes, Ricardo A.

In: Pharmacogenomics and Personalized Medicine, Vol. 2018, No. 11, 11, 15.10.2018, p. 169-178.

Research output: Contribution to journalArticle

TY - JOUR

T1 - Creating and validating a warfarin pharmacogenetic dosing algorithm for Colombian patients

AU - Calderon Ospina, Carlos Alberto

AU - Fonseca Mendoza, Dora Janeth

AU - Gálvez, Jubby Marcela

AU - Restrepo Fernandez, Carlos Martin

AU - Contreras Bravo, Nora Constanza

AU - Alvarado, Clara

AU - Peña, Nidia

AU - Duarte, Daniela

AU - Laissue Hormaza, Paul

AU - Cifuentes, Ricardo A.

PY - 2018/10/15

Y1 - 2018/10/15

N2 - Propósito: La warfarina es un anticoagulante oral asociado con una reacción adversa a los fármacos debido a la amplia variabilidad de dosis entre individuos y dentro de ellos. La dosis de warfarina se ha relacionado con factores no genéticos y genéticos. Los polimorfismos del gen CYP2C9 y VKORC1 afectan el metabolismo y la dosis de la warfarina. Debido al papel central del origen étnico y genético de las poblaciones en la variabilidad de la dosis de warfarina, se necesitan algoritmos novedosos para los subgrupos latinoamericanos a fin de establecer una terapia anticoagulante segura. Pacientes y métodos: Genotipamos los polimorfismos CYP2C9*2 (c.430C > T), CYP2C9*3 (c.1075A > C), CYP4F2 (c.1297G > A) y VKORC1 (-1639 G > A) en 152 pacientes colombianos que recibieron warfarina. Se evaluó la repercusión sobre la variabilidad de los requisitos de dosis de warfarina de los pacientes. El análisis de regresión lineal múltiple, usando variables genéticas y no genéticas, se utilizó para crear un algoritmo para una dosis óptima de mantenimiento de la warfarina. Resultados: La dosis media de warfarina prescrita semanalmente fue significativamente menor en pacientes con genotipo VKORC1-1639 AA y metabolizadores CYP2C9*2/*2,*2/*3 deficientes que sus contrapartes de tipo salvaje. Se encontró un aumento de 2,3 veces en la dosis media para los pacientes con sensibilidad normal (genotipos VKORC1/CYP2C9 de tipo salvaje) en comparación con los otros grupos (sensibilidad moderada y alta); el 31,5% de los pacientes de nuestro grupo de estudio tenían genotipos relacionados con la sensibilidad a la warfarina. La ecuación de regresión estimada representó el 44.4% de la variabilidad general con respecto a la dosis de mantenimiento de warfarina. El algoritmo fue validado, dando una correlación del 45,9% (R2=0,459). Conclusión: Nuestros resultados describen y validan el primer algoritmo para predecir el mantenimiento de la warfarina en una población mestiza colombiana y han contribuido a la comprensión de la farmacogenética en un subgrupo de la población latinoamericana. Palabras clave: polimorfismo genético, reacción adversa a medicamentos, frecuencia génica, anticoagulantes. Traducción realizada con el traductor www.DeepL.com/Translator

AB - Propósito: La warfarina es un anticoagulante oral asociado con una reacción adversa a los fármacos debido a la amplia variabilidad de dosis entre individuos y dentro de ellos. La dosis de warfarina se ha relacionado con factores no genéticos y genéticos. Los polimorfismos del gen CYP2C9 y VKORC1 afectan el metabolismo y la dosis de la warfarina. Debido al papel central del origen étnico y genético de las poblaciones en la variabilidad de la dosis de warfarina, se necesitan algoritmos novedosos para los subgrupos latinoamericanos a fin de establecer una terapia anticoagulante segura. Pacientes y métodos: Genotipamos los polimorfismos CYP2C9*2 (c.430C > T), CYP2C9*3 (c.1075A > C), CYP4F2 (c.1297G > A) y VKORC1 (-1639 G > A) en 152 pacientes colombianos que recibieron warfarina. Se evaluó la repercusión sobre la variabilidad de los requisitos de dosis de warfarina de los pacientes. El análisis de regresión lineal múltiple, usando variables genéticas y no genéticas, se utilizó para crear un algoritmo para una dosis óptima de mantenimiento de la warfarina. Resultados: La dosis media de warfarina prescrita semanalmente fue significativamente menor en pacientes con genotipo VKORC1-1639 AA y metabolizadores CYP2C9*2/*2,*2/*3 deficientes que sus contrapartes de tipo salvaje. Se encontró un aumento de 2,3 veces en la dosis media para los pacientes con sensibilidad normal (genotipos VKORC1/CYP2C9 de tipo salvaje) en comparación con los otros grupos (sensibilidad moderada y alta); el 31,5% de los pacientes de nuestro grupo de estudio tenían genotipos relacionados con la sensibilidad a la warfarina. La ecuación de regresión estimada representó el 44.4% de la variabilidad general con respecto a la dosis de mantenimiento de warfarina. El algoritmo fue validado, dando una correlación del 45,9% (R2=0,459). Conclusión: Nuestros resultados describen y validan el primer algoritmo para predecir el mantenimiento de la warfarina en una población mestiza colombiana y han contribuido a la comprensión de la farmacogenética en un subgrupo de la población latinoamericana. Palabras clave: polimorfismo genético, reacción adversa a medicamentos, frecuencia génica, anticoagulantes. Traducción realizada con el traductor www.DeepL.com/Translator

UR - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6198877/pdf/pgpm-11-169.pdf

U2 - 10.2147/PGPM.S170515

DO - 10.2147/PGPM.S170515

M3 - Artículo

C2 - 30410385

VL - 2018

SP - 169

EP - 178

JO - Pharmacogenomics and Personalized Medicine

JF - Pharmacogenomics and Personalized Medicine

SN - 1178-7066

IS - 11

M1 - 11

ER -